Maladie de Kennedy

Qu’est-ce que la maladie de Kennedy ?

La maladie de Kennedy est classée dans les maladies du neurone moteur

La maladie de Kennedy, ou amyotrophie bulbo-spinale liée à l’X (voir section génétique pour signification), est une maladie génétique liée à une mutation dans le gène AR (androgen receptor – ou récepteur aux hormones males) et son dysfonctionnement. Le mécanisme de cette maladie est très complexe. Le récepteur aux androgènes est présent dans toutes les cellules de l’organisme, pourtant l’expression des signes de la maladie de Kennedy est essentiellement neurologique motrice.

Le récepteur aux androgènes est intra cellulaire, son mode d’action passe par une procédure de fabrication de protéines sous contrôle de l’ADN du noyau. Lorsque l’hormone est fixée sur le récepteur, il se déplace dans le noyau de la cellule et le complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN pour induire la production de protéines réponses à la stimulation hormonale.

Dans la maladie de Kennedy, la mutation génétique du récepteur induit non seulement une perturbation de réponse à la stimulation androgène mais entraine également une « toxicité » liée à l’accumulation de protéines récepteurs malformées dans le noyau des cellules. Les neurones moteurs sont particulièrement sensibles à ce type d’accumulation ou agrégats ce qui explique que l’atteinte neurologique soit au premier plan de la maladie. La mutation est responsable de la présence de séquences protéiques particulières du récepteur malformé qu’on appelle motif polyQ. D’autres maladies d’origine génétique « avec accumulation de polyQ » sont connues comme la maladie de Huntington, des atrophies du cervelet ou le syndrome de l’X fragile. Elles ont en commun un type de mutation génétique de type expansion de répétition de triplets de nucléotides dans la structure de l’ADN, répétitions CAG dans la maladie de Kennedy.

Le nom de la maladie de Kennedy vient de celui de William R Kennedy, médecin à la Mayo Clinic de Rochester, USA, qui a écrit en 1966 un mémoire où il en décrit les signes. Son nom fut repris dans une publication du professeur de neurologie belge Paul Delwaide en 1979, mais, E Harding en 1981, dans sa classification des maladies du système nerveux périphérique, lui préfère le nom de neuronopathie bulbo-spinale pour refléter les troubles de conduction nerveuse sensitive rapportés à côté des manifestations spinales motrice par atteinte du neurone moteur.

En fait c’est le terme d’atrophie musculaire bulbo-spinale (acronyme SBMA de la littérature anglo-saxonne) qui est le plus descriptif pour une atteinte de déficience musculaire touchant les membres (d’innervation spinale) et les muscles de l’oro-pharynx et de la bouche (d’innervation bulbaire). Il s’y associe des manifestations endocriniennes qui témoignent de l’atteinte du récepteur des androgènes tels que diabète, gynécomastie, atrophie testiculaire ou diminution de production du sperme.

Fréquence de la maladie de Kennedy

La maladie de Kennedy est une maladie rare. Peu d’études existent.

Nous citons une étude qui montre une incidence (nombre de nouveaux cas par an) entre 1980 et 1997 dans le nord de l’Italie de 0,09 cas/an pour 100000 habitants. La prévalence (nombre de cas dans une période donnée) en 1997 était de 1,6/100000 habitants dans la population générale et de 3,3/100000 habitant dans la population masculine.

Le nombre de cas en France est non connue, on ne peut faire que des estimations, les chiffres généralement admis sont de 3/100000 naissances masculines par an et de 0,2 cas/100000 habitants, ce qui signifie que de l’ordre de 2000 personnes sont atteintes de la maladie en France. Mais tous les chiffres sont sous-estimés car on sait qu’il y a des cas non diagnostiqués, une étude en 1997 indiquait que jusqu’à 2% des personnes atteintes de maladie de Kennedy avaient un diagnostic de SLA.

L'origine de la maladie de Kennedy est génétique

La maladie de Kennedy est une maladie d’origine génétique par mutation dans le gène AR (pour androgen receptor – gène du récepteur aux androgènes).

Ce gène étant porté par le chromosome X (en position Xp11-12), le mode de transmission héréditaire pour ce gène s’appelle lié à l’X (gène porté par un gonosome déterminant du sexe, par opposition aux autosomes). La transmission est dite dominante. Les femmes porteuses n’expriment pas la maladie, (combinaison de chromosomes identiques XX = sexe féminin, combinaison de chromosomes différents XY = sexe masculin). En effet, chez les femmes l’autre X sain du groupe XX suffit à compenser l’erreur génétique, mais elles sont conductrices (c’est-à-dire susceptibles de transmettre la maladie) à un risque de 50% quel que soit le sexe de l’enfant. Les hommes expriment la maladie, l’allèle Y du groupe XY ne suffit pas à compenser, ils ne transmettent pas car si le descendant est un garçon, il a hérité de l’Y sain de son père, et si c’est une fille, elle a hérité du X malade de son père et possède un autre X compensateur hérité de sa mère, mais elle est conductrice à un risque de 100%.

La mutation en cause est dite par expansion de triplets CAG répétés instables. Ce type de mutation est connu depuis le début des années 90. La répétition de triplets des acides nucléiques structuraux de l’ADN n’est pas en elle-même source de maladie, c’est son expansion qui rend instable l’expression du gène. Plus le nombre d’expansions est grand, plus la maladie se développe précocement. L’analyse en biologie moléculaire de la mutation objective de l’ordre de 40 à 62 répétitions.

Il faut noter que récemment un tableau clinique proche de celui de la maladie de Kennedy a été décrit, mais relevant d’un mécanisme totalement différent, et sans les manifestations endocriniennes, puisque relié à une mutation dans le gène DCTN1, gène de la dynactine1 qui est une protéine impliquée dans la contraction musculaire.

Quelles sont les manifestations de la maladie de Kennedy ?

La maladie de Kennedy se déclare entre l’âge de 30 et 60 ans.

Les manifestations initiales princeps sont :
– tremblements
– crampes musculaires et fasciculations
– fatigabilité musculaire
– dysarthrie (changement de la façon de parler)

Avec la progression, apparaissent des manifestations de faiblesse musculaire et d’atrophie des muscles des membres (à commande spinale), débutant aux membres inférieurs, et faiblesse des muscles du larynx, du pharynx et atrophie de la langue (à commande bulbaire) entrainant des troubles de la voix, de la déglutition, des difficultés de mastication, une mâchoire tombante…

L’atteinte du diaphragme, et ses conséquences respiratoires, restent généralement modérées.

Les atteintes cognitives (difficultés de concentration, de mémorisation, d’exécution des actes, troubles de l’humeur) peuvent être présentes mais ne perturbent pas significativement le comportement.

Les manifestations non neurologiques sont principalement la gynécomastie (augmentation du volume des seins chez l’homme à différencier d’une adipomastie mammaire banale par accumulation de graisse), qui quand elle est présente est très évocatrice du diagnostic. L’infertilité masculine est fréquente, des troubles érectiles possibles. Un diabète doit être recherché. Très rarement des troubles cardiaques se manifestent de type trouble du rythme mais un bilan cardiologique doit être fait. Enfin des troubles urinaires sont parfois présents.

Le diagnostic repose sur :
– l’examen neurologique en milieu spécialisé
– un dosage des CPK, parfois élevées mais non spécifiques
– un électroneuromyogramme (ENMG) qui recherche des signes d’atteinte des neurones moteurs et explore les conductions sensitives
– une analyse biologique moléculaire sur prise de sang, ciblant la recherche d’expansion de répétition de triplets CAG dans le gène AR. Seule cette analyse permet d’affirmer le diagnostic.

L’annonce du diagnostic est un temps majeur de la prise en charge, il doit être fait en milieu spécialisé, expliquer les conséquences et leur prise en charge et proposer un soutien psychologique.

Une fois le diagnostic fait, le bilan recherchant des manifestations extra neurologiques est impératif

Un suivi régulier évolutif doit être proposé pour adapter la prise en charge (voir PNDS).

Le diagnostic prénatal est possible chez les mères conductrices.

Pronostic de la maladie de Kennedy

La progression de la maladie de Kennedy est lente.

Les déficiences seront d’autant plus importantes que la maladie s’est déclarée tôt. A 20 ans d’évolution après les premières manifestations le risque statistique d’avoir recours à un fauteuil roulant est d’environ 35%, 1/3 des personnes atteintes n’en n’auront pas besoin.

Le pronostic de la maladie de Kennedy est considéré comme peu péjoratif dans le contexte des maladies du neurone moteur. L’espérance de vie est certes diminuée si on considère la population globale de personnes atteintes en raison des risques de complications en particulier s’il existe des troubles de déglutition importants avec fausses routes ou dénutrition, une insuffisance respiratoire ou des troubles cardiaques. Les manifestations déficitaires des membres sont source de handicap mais n’ont que très peu d’incidence sur l’espérance de vie.

Prise en charge de la maladie de Kennedy

La prise en charge repose sur le dépistage, la prévention et le traitement des complications nutritionnelles, respiratoires, cardiaques ou des troubles endocriniens associés comme un diabète.

Des traitements médicamenteux symptomatiques sont à utiliser pour les crampes et les tremblements. Un traitement hormonal ou un traitement chirurgical peuvent être envisagés pour la gynécomastie.

Un entretien par kinésithérapie est indispensable au maintien d’un bon état musculo squelettique, une prise en charge orthophonique doit aider à maintenir une élocution correctement compréhensible.

Il n’existe pas à ce jour de traitement curateur.

– Des essais thérapeutiques ont été conduits dans la maladie de Kennedy.

En 2006 la molécule dudarsteride (Avodart, laboratoire GSK, utilisée dans le traitement des cancers de la prostate) a été étudiée pour ses effets de bloqueur de la dihydrotestostérone, avec des résultats négatifs.

La molécule leuproreline (anti testostérone) a fait l’objet d’un essai clinique rapporté comme négatif, malgré cela la molécule est approuvée par les autorités japonaises dans l’indication de maladie de Kennedy et commercialisée sous le nom de Leuplin par les laboratoires Takeda mais n’est pas utilisée ailleurs.

Plus récemment la molécule arimoclolol a montré un effet bénéfique sur un modèle de souris de maladie de Kennedy en modifiant le transport dans les prolongements axonaux des cellules nerveuses, aucune étude humaine n’a été réalisée.

– Malgré la complexité du mécanisme pathologique, sa compréhension à travers les travaux de recherche de ces dernières années laisse entrevoir des possibilités de thérapie génique. Un modèle du mécanisme de par lequel la protéine exerce sa toxicité (gain de fonction) doit encore être validé mais il permettrait de développer des molécules susceptibles de bloquer l’activité anormale des expansions polyQ. Des mécanismes de transfection de cellules, de transgénèse et de criblage de banques de peptides à l’étude expérimentale sur des modèles, pourraient permettre de trouver une solution.

Télécharger ci-dessous le Protocole National de Diagnostic et de Soins pour la Maladie de Kennedy

Télécharger le PNDS