Qu’est-ce que la SLA ?

La Sclérose Latérale Amyotrophique

Qu'est-ce que la SLA ?

La SLA est liée à une dégénérescence des neurones moteurs

La SLA est une maladie neurologique progressive touchant sélectivement les systèmes moteurs. La perte de motricité est la conséquence d’une dégénérescence, c’est-à-dire d’une mort cellulaire, des neurones moteurs, les cellules nerveuses (neurones) qui commandent les muscles volontaires (motricité).

L’atteinte concerne deux types de neurones moteurs qui sont situés à des niveaux différents du système nerveux : les neurones moteurs « centraux » et les neurones moteurs « périphériques » :

  • Les neurones moteurs centraux sont localisés dans le cerveau au niveau d’une région spécialisée dans la motricité appelée le cortex moteur : ils reçoivent l’ordre d’exécution du mouvement et le transmettent au tronc cérébral et à la moelle épinière.
  • Les neurones moteurs périphériques sont situés dans le tronc cérébral et la moelle épinière : ils sont directement connectés avec les muscles à qui ils transmettent l’ordre d’effectuer le mouvement

Que signifie le terme SLA ?

L’appellation de SLA a été choisie pour  décrire des anomalies constatées au niveau microscopique (« sclérose » et « latérale ») ou à l’œil nu (« amyotrophique ») :

– SCLEROSE : la dégénérescence des neurones moteurs laisse place à un tissu qui apparaît cicatriciel et fibreux = sclérosé.

LATERALE : les fibres atteintes sont celles qui proviennent du neurone moteur central et qui cheminent dans la partie latérale de la moelle

– AMYOTROPHIQUE : la dégénérescence des  neurones moteurs entraîne une maigreur des muscles = perte de leur trophicité = amyotrophie.

Le terme de « maladie de Charcot », du nom du neurologue français de la Pitié-Salpêtrière qui a décrit la maladie à la fin du 19e siècle, est de moins en moins utilisé. Il a l’inconvénient d’être à l’origine de confusions avec d’autres maladies décrites par Charcot et de ne désigner souvent qu’une forme particulièrement évolutive de SLA.  Les appellations de « maladie du motoneurone» ou de « maladie de la corne antérieure »  se rapportent à un ensemble plus large de maladies au cours desquelles on observe une atteinte des neurones moteurs. La sclérose latérale amyotrophique est la plus fréquente des maladies du motoneurones mais il existe d’autres affections, par exemple l’amyotrophie spinale de l’adulte, la sclérose latérale primitive ou la maladie de Kennedy (d’origine génétique), dont les caractéristiques sont différentes. Les anglo-saxons utilisent les termes de « motor neuron disease » ou aux USA de maladie de Lou Gehrig.

La fréquence de la SLA ?

La SLA affecte aujourd’hui 5000 à 7000 patients contemporains en France, avec une incidence annuelle (nombre de nouveaux cas par an) proche de 2.5 pour 100 000 habitants. Elle appartient au groupe des maladies rares (seuil admis en Europe d’une personne atteinte sur 2000). Une maladie peut être rare dans une région et fréquente dans une autre (notion de susceptibilité génétique d’une population).

Aucun facteur de risque n’a été identifié de manière robuste au cours des études cas-témoins. Une interaction entre une susceptibilité génétique et des facteurs environnementaux reste néanmoins plausible.

Sur le plan clinique, la SLA débute en moyenne à l’âge de 60-65 ans, avec une très faible prépondérance masculine (sex ratio proche de 1,5/1). Les principaux facteurs cliniques péjoratifs sur le plan clinique sont : un âge avancé, une atteinte bulbaire initiale, l’absence de signes cliniques pyramidaux, une altération précoce de l’état nutritionnel et une atteinte respiratoire restrictive. Sur le plan thérapeutique, seul le riluzole a statistiquement démontré de façon significative un effet protecteur partiel sur la survie.

Une maladie le plus souvent sporadique

La maladie est généralement sporadique mais il existe de rares formes familiales

Dans la grande majorité des cas, la maladie est sporadique, c’est-à-dire qu’elle survient isolément en l’absence d’autre cas de SLA dans la famille. Les formes familiales, définies par l’identification d’au moins 2 cas dans une généalogie, ne représentent que 5 à 10 % des  cas de SLA. Ces formes sont liées à des facteurs génétiques. Il faut toutefois savoir que, étant donné le caractère non exceptionnel  de la SLA, la survenue de deux cas dans une même famille peut être liée au hasard et n’implique donc pas nécessairement le caractère génétique de la maladie.

Le statut de SLA familiale ne peut être défini pour un individu donné que s’il existe un autre cas de SLA dans la famille, quel que soit le degré de parenté, et si une mutation génétique a déjà été identifiée dans la famille.

Les mécanismes de la SLA ?

L’origine primaire de la SLA sporadique est inconnue

On ne connaît pas la cause initiale des formes sporadiques de SLA.  La maladie est probablement multifactorielle, faisant intervenir des facteurs environnementaux et probablement également des facteurs de susceptibilité génétique. Certains facteurs environnementaux ont été suspectés mais aucun n’a pu être confirmé à ce jour.

Le rôle favorisant d’une activité physique importante ou de traumatismes répétés a été soulevé mais n’est pas prouvé. Quelles que soient les hypothèses formulées à partir d’études réalisées sur de larges populations de patients, il faut souligner qu’aucune donnée actuelle ne permet de remonter à une cause environnementale dans un cas individuel.

Les formes génétiques de la maladie représentent un groupe hétérogène. Certaines sont liées au dysfonctionnement d’un gène unique (« formes monogéniques »). C’est dans ces formes que les progrès de la génétique ont permis d’identifier certains gènes responsables. L’anomalie la plus fréquente est une mutation dans le gène de la SOD1 (superoxyde dismutase de type 1) qui n’est toutefois responsable que d’environ 15 % de l’ensemble des formes génétiques. D’autres formes correspondent à une hérédité complexe, le développement de la maladie nécessitant probablement la présence d’anomalies de plusieurs gènes (« formes multigéniques »).

Cette forte hétérogénéité explique que devant une forme familiale de SLA, il n’est possible d’identifier une anomalie génétique que dans une petite minorité des cas.

Les mécanismes biologiques de la SLA sont de mieux en mieux compris.

La maladie résulte d’une cascade d’événements biologiques multiples conduisant à la mort des motoneurones. Beaucoup de progrès ont été réalisés dans la caractérisation des anomalies, notamment grâce à l’analyse de modèles animaux de la maladie.

On a incriminé une augmentation de l’excitabilité des neurones moteurs. C’est sur cette base qu’est utilisé le riluzole.

On pense que les anomalies des mitochondries, les organites cellulaires qui produisent l’énergie nécessaire au métabolisme des motoneurones, jouent un rôle important mais vraisemblablement induit. Leur souffrance conditionne le motoneurone à entrer dans une voie finale de mort cellulaire où interviennent des phénomènes d’apoptose (ou « mort cellulaire programmée»).

A ce jour, par analogie à ce qu’on connait des maladies à prions, l’hypothèse causale considérée comme princeps est qu’une accumulation reconnue de protéines mal formées (type TDP43, FUS ou SOD1) dans les neurones moteurs seraient à l’origine de la dégénérescence de ces cellules et leur transmission de cellule à cellule pourrait expliquer la diffusion de la maladie.

Les mécanismes de dégénérescence du neurone moteur sont interdépendants et ont probablement une importance relative qui varie en fonction des stades de la maladie. Il n’y a sans doute pas qu’une maladie SLA, mais celle-ci serait l’expression symptomatique de la mort du neurone moteur, avec une extension « en tache d’huile », mais qui résulterait de causes différentes, ce qui pourrait expliquer qu’il y a différentes formes de la maladie.

Quelles sont les manifestations de la SLA ?

La SLA est liée à une dégénérescence des neurones moteurs

Les signes de la SLA découlent de l’atteinte sélective des motoneurones commandant les muscles volontaires (par opposition aux muscles qui ne peuvent être contrôlés par la volonté, comme le muscle cardiaque, qui sont respectés). Selon le site où débute l’atteinte des motoneurones périphériques, on distingue deux formes de sclérose latérale amyotrophique :

  • la forme à début « spinal », liée à l’atteinte initiale des motoneurones de la moelle épinière cervicale, dorsale et lombaire, entraînant des troubles de la motricité des membres supérieurs ou inférieurs.
  • la forme à début « bulbaire », liée à l’atteinte initiale des motoneurones du tronc cérébral, provoquant des troubles de la parole et de la déglutition. Cette forme est plus fréquente chez la femme et débute généralement à un âge plus tardif.

Une caractéristique essentielle de la SLA est qu’en dehors de la motricité elle respecte les autres fonctions du système nerveux. Les fonctions intellectuelles sont conservées tout le long de la maladie.

La SLA n’affecte également en rien les cinq sens, soit la vision, l’ouïe, le goût, l’odorat et le toucher. Elle n’affecte pas les muscles de l’œil, du cœur, de la vessie, de l’intestin et des organes sexuels. D’autres symptômes peuvent toutefois s’ajouter aux troubles moteurs : constipation, amaigrissement, douleurs, œdèmes et troubles vasomoteurs, troubles du sommeil et troubles respiratoires.

Un diagnostic basé sur l’examen neurologique et l’électromyogramme

Le diagnostic de SLA peut être difficile, notamment dans les formes de début où les signes sont incomplets. Il n’existe en effet pas de marqueur biologique de la maladie, c’est-à-dire d’anomalie sanguine caractéristique de la maladie. Le diagnostic repose sur l’expertise du neurologue qui va rechercher à l’examen des signes d’atteinte du motoneurone central (comme la raideur des muscles, l’exagération de certains réflexes ou la présence d’un signe de Babinski) ou périphérique (comme l’amyotrophie, les crampes, l’abolition de réflexes ou les fasciculations qui sont des contractions involontaires de fibres musculaires visibles à la surface du muscle).

Cet examen est complété par un électromyogramme qui recherche des anomalies électriques de souffrance du motoneurone périphérique et précise leur extension. Des techniques ENMG permettent de quantifier les unités motrices fonctionnelles. Des techniques de mesure des potentiels évoqués moteurs permettent en cas de doute de préciser la localisation spinale de l’origine des anomalies EMG observées. Les autres examens sont réalisés au cas par cas et ont pour but d’éliminer une autre cause pouvant éventuellement expliquer les troubles moteurs. Une IRM du cerveau et/ou de la moelle est souvent réalisée. Des  techniques d’exploration IRM encore expérimentales laissent espérer que la détection de lésions spécifiques pourraient aider au diagnostic. Une ponction lombaire ou une biopsie musculaire ne sont en revanche nécessaires que dans une minorité de cas. La détection dans le sang ou le liquide céphalo rachidien de neurofilaments phosphorylés pourraient dans le futur servir de biomarqueurs.

Une évolution imprévisible

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie handicapante qui évolue progressivement.

Le degré d’évolution de la maladie peut être évalué par des tests cliniques simples et par des bilans moteurs, nutritionnels et respiratoires réguliers afin d’évaluer le degré d’atteinte et d’adapter les soins.

Le profil évolutif de la maladie varie en effet d’un patient à l’autre et également chez un même patient au cours du temps.

La maladie peut se stabiliser spontanément (environ 15 % des patients) à un stade de handicap variable.

Dans les formes familiales (10 % des cas) un profil évolutif peut-être établi pour certaines mutations en cause, mais cela n’a que valeur statistique pour une population non informative pour une personne donnée.

Il est dans tous les cas non possible de prédire l’évolution de cette maladie chez un patient donné, il n’existe aucun marqueur clinique, radiologique ou électrophysiologique ni aucun biomarqueur fiable en pratique.

Le traitement neuroprotecteur

Le traitement neuroprotecteur ralentit l’évolution de la maladie

Il n’existe pas de traitement permettant de guérir ni même de stopper l’évolution de la SLA. Un médicament, le Riluzole permet de ralentir l’évolution de la maladie, ce qui a été confirmé par de nombreuses études. Il agit notamment sur le métabolisme du glutamate qui est perturbé au cours de la SLA.  Il s’agit d’un médicament à prendre par voie orale qui entraîne peu d’effets secondaires (une fatigue et des troubles intestinaux transitoires sont parfois observés en début de traitement). Le traitement nécessite toutefois une surveillance par des prises de sang régulières (une élévation des enzymes du foie est possible). Plusieurs spécialités commerciales sont disponibles, comme « générique » du traitement initial commercialisé sous le nom de Rilutek. Une forme orale est maintenant disponible sous le nom commercial de Teglutik.

La vitamine E peut être prescrite en association en raison de ses propriétés anti-oxydantes bien que les études réalisées chez l’homme n’aient pas démontré d’effets significatifs sur l’évolution de la maladie.

De nouveaux traitements sont régulièrement testés dans la SLA. Leur évaluation nécessite d’être faite dans le cadre d’essais thérapeutiques rigoureux sous une surveillance étroite des effets secondaires possibles. L’évaluation de leur effet répond à des règles méthodologiques strictes qui doivent être validées par la communauté experte médicale et par les agences de santé avant qu’il soit recommandé de les utiliser.